Der introvertierte Saxophonist Fred Madison verdächtigt seine Frau Renee, ihn zu betrügen. Nach einer Party, bei der er einem geheimnisvollen Fremden begegnet, tötet Fred seine Frau auf bestialische Weise, kann sich aber später an nichts mehr erinnern. Er wird zum Tode verurteilt.
Eines Morgens sitzt plötzlich nicht mehr Fred, sondern der jüngere Pete Dayton in der Todeszelle. Da sich niemand diesen Wandel erklären kann, wird Pete entlassen; er kehrt in sein Leben als Automechaniker zurück.
Bald darauf trifft er auf Alice, die das blonde Ebenbild der toten Renee ist. Zwischen Pete und Renee beginnt eine verhängnisvolle Affaire …
Und nichts ist, wie es scheint. Wer glaubt, das Rätsel in der Gefängniszelle wird im Laufe des Films geklärt, täuscht sich. Das hier ist ein David-Lynch-Film und dessen Fangemeinde erwartet Bilder und psychologisch aufgeladene Erzählstränge. Die Fangemeinde wird befriedigt.
"Lost Highway" setzt auf assoziationsgeladene Bilder, Geräusche und Töne und ist da sowas ähnliches wie das filmische Äquivalent zu James Joyces Roman "Ulysses"; der ist auch nur via Interpretation – vielleicht – zu verstehen.
Im ersten Drittel ist es noch einfach: Ehehölle, filmkünstlerisch aufbereitet. Da klebe ich im Kinosessel, gebannt. Wobei … weiß man's? Am Ende passt nichts mehr zusammen, hat uns Lynch erschlagen mit seinen Bildern, 130 Minuten lang, haben wir längst den Faden verloren – und gehen unbefriedigt nach Hause.
Weil es ja ein namhafter Regisseur ist ("Twin Peaks" – 1990; Wild at Heart – 1990; Blue Velvet – 1986; Dune – Der Wüstenplanet – 1984; Der Elefantenmensch – 1980; Eraserhead – 1977), muss man das positiv formulieren und das hat schön die New York Times gemacht: „Eventually it raises the overwhelming possibility that nobody is entirely in the driver's seat.“ (Führt schließlich zu der enormen Annahme, dass wir möglicherweise alle nicht im Fahrersitz sitzen.)