Die Auswirkungen eines endlosen Drogenkrieges beherrschen seit Jahrzehnten den Grenzstreifen zwischen dem US-Bundesstaat Arizona und Mexiko.
Die FBI-Agentin Kate Macer wird zu einer Mission gegen ein mexikanisches Drogenkartell abgestellt. Ihr erster Auftrag führt sie in die mexikanische Grenzstadt Juarez. Dort soll ein Gefangener abgeholt werden, der sich als Guillermo Diaz herausstellt, Bruder von Manuel Diaz, Boss des mexikanischen Drogenkartells. Die US-Amerikaner werden auf der Rückfahrt von bewaffneten Pickups der mexikanischen Bundespolizei begleitet. Vor der Grenze nutzen mehrere Mitglieder der örtlichen Drogenmafia einen Verkehrsstau vor der Grenze, um den Gefangenen in ihre Hände zu bekommen. Das aus Elitesoldaten der Delta Force, Texas Rangern und CIA-Soldaten bestehende Begleitkommando vereitelt die Aktion durch massiven Schusswaffengebrauch. Nicht zuletzt durch den Einsatz des kampferprobten und undurchsichtigen Söldners Alejandro können die US-Amerikaner unverletzt entkommen.
Alejandro foltert aus Guillermo Diaz Informationen über einen geheimen Tunnel heraus, den das Kartell nutzt, um Drogen in die USA zu schmuggeln. CIA-Agent Matt, in dessen Team Kate eingeteilt wurde, erklärt Kate, dass man durch die Einsätze versucht, Diaz’ Drogengeschäft so zu beeinträchtigen, dass dieser zu seinem Boss gerufen wird, dem Drogenbaron Fausto Alarcón. Ziel aller Aktionen ist es, dessen Aufenthaltsort ausfindig zu machen.
Im nächsten Einsatz verfolgen sie die Geldwäsche von Diaz zu einer Bank und frieren nach der Festnahme eines Geldkuriers seine Konten ein. Diaz kann Geldwäsche jedoch nicht nachgewiesen werden, da über mehrere Jahre nie mehr als 9.000 US-Dollar täglich bar eingezahlt wurden. Kate will Diaz anhand dieser Beweislage dennoch von den Strafbehörden verfolgen lassen, woraufhin Matt dieses Vorgehen aber zurückweist.
Mehrere Einsätze später – die in Katews Augen weder vorschriftsmäßig, noch gar human oder moralisch einwandfrei verlaufen sind, bereiten Matt und Alejandro ihre Spezialeinheit auf die Erstürmung des Schmuggeltunnels vor. Diaz, der bereits von einer Drohne der US-Amerikaner überwacht wird, wird zu seinem Boss Fausto Alarcón zitiert. In der Nacht beginnt die Spezialeinheit den Angriff auf den Tunnel. Während der Operation sieht Kate, wie Alejandro auf der mexikanischen Seite einen Drogenhändler erschießt und einen korrupten mexikanischen Polizisten, der als Drogenkurier fungiert, als Geisel nimmt. Als Kate Alejandro stellt, schießt der auf sie und kann mit dem Polizisten und dem Polizeifahrzeug entkommen …
Die Welt mexikanisches Drogenkartelle besteht aus Rausch, Folter und grausamem Mord. Das Geschäft über die Grenze in die USA ist lukrativ, die Gewinne steigen, die Kartelle kämpfen rücksichtslos um Marktanteile. Washington wird dem kriminellen Tun nicht Herr.
Für US-Regisseure ein unerschöpfliches Thema – es erzählt von menschlichem Leid, skrupellosem Geschäft und korrupter Politik. Exemplarisch hat die Bandbreite des Themas Steven Soderbergh im Jahr 2000 mit Traffic ausgelotet. 
Oliver Stone hat mit Savages (2012) den kalifornischen Way of Life mit der brutalen Drogenmafia konfrontiert – beide Regisseure ebenfalls mit Benicio Del Toro in einer Hauptrolle (Inherent Vice – Natürliche Mängel – 2014; Guardians of the Galaxy – 2014; "Che: Revolución" – 2008; Sin City – 2005; 21 Gramm – 2003; Das Versprechen – 2001; Snatch – Schweine und Diamanten – 2000; The Fan – 1996; Die üblichen Verdächtigen – 1995). Beide Filme forderten zum Teil mit exspliziter Grausamkeit. Filme rund um mexikanische Drogenkartelle sind kein Kindergeburtstag. Denis Villeneuves "Sicario" ist keine Ausnahme. Es ist eine Welt, in der gefangene Mexikaner die Wahl haben, zurück über die Grenze in den (ebenso sicheren wie grausamen) Tod zu gehen, oder aber die nächsten 30 Jahre in einem amerikanischen Gefängnis zu verbringen, was im vorliegenden Film klingt, wie ein Heilsversprechen.
Sicario ist spanisch und bedeutet Auftragskiller. In der Antike galten solche Auftragskiller als Sicarii, die in der Provinz Judäa römische Besatzungssoldaten ermorden sollten. Diese Information wird zu Beginn des Filmes eingeblendet. Heutzutage ist Sicario die gängige Bezeichnung für die Fußsoldaten der Kartelle.
Villeneuve lässt sich Zeit. Nachdem wir Kate Macer als zupackende SWAT-Agentin bei einer kurzen, heftigen Razzia in einem Einfamilienhaus erlebt haben, in dem dutzende eingemauerte Leichen entdeckt werden, wandelt sich der Film für eine halbe Stunde in einen reinen Macho-Film über Kerle mit automatischen Waffen und Sonnenbrillen, die bei Geheimdienst-Briefings offenes Hemd und Flip-Flops tragen und irgendwie irgendwas gegen irgendwelche Drogentypen von jenseits der Grenze in Juarez unternehmen. Macer, die da nach ihrem Auftritt bei der eingangs gesehenen Razzia reingeraten ist, fungiert als unsere – für uns – verständnislose Begleitung.
In dieser halben Stunde entwirft Denis Villeneuve das nur vordergründig klischeehafte Bild von Cops und Bad Guys, die sich nur durch die Polizeimarke unterscheiden. Schaut man genauer hin, handeln die Figuren allerdings integer. Es geht offensichtlich nicht um eine Verräter-in-den-eigenen-Reihen-Geschichte. Emily Blunt (Edge of Tomorrow – 2014; Looper – 2012; Die Muppets – 2011; Der Plan – 2011; Der Krieg des Charlie Wilson – 2007; Der Teufel trägt Prada – 2006), die vom Drehbuch zu einer Passivität gezwungen wird, ist bei der tiefergehenden Beobachtung der Kollegen keine große Hilfe; wei. Kate Macer selbst noch nicht durchblickt, hält sie sich im Einsatz zurück, obwohl es schon Situationen gibt, in denen eine gestandene Beamtin „Moment Mal“ sagen könnte.
„Das ist die Zukunft, Kate!“
„Was tue ich hier?“
„Sie ermöglichen es uns, sie zu stören und für für Chaos zu sorgen. Lernen Sie. Dazu sind Sie hier!“
Macers Ratlosigkeit überträgt sich auf den Zuschauer und es gelingt Villeneuve, mit ruhiger Kameraarbeit – kaum Wackelbilder, auch nicht in Actionszenen – packende Szenen und dichte Spannung zu erzeugen. So bietet mir der Film zwar in der ersten Hälfte kaum Möglichkeit, bei einer Figur anzudocken. Aber nach und nach, begünstigt durch die ruhige Beobachtung der Kamera (Roger Deakins: James Bond – Skyfall – 2012; In Time – 2011; True Grit – 2010; „No Country for Old Men“ – 2007; The Village – 2004; A Beautiful Mind – 2001; The Big Lebowski – 1998) und die kühle Montage der Bilder (Schnitt: Joe Walker – Blackhat – 2015; 12 Years a Slave – 2013), schälen sich Charaktere heraus, entwickeln sich, überraschen den Zuschauer. Als die Agenten mehrere Reisebusse mit Mexikanern checken, meine ich, die Benzingeschwängerte, heiße Luft südlicher Länder im Sommer zu riechen. Selbst, als Alejandro die Villa des Drogenbarons angreift, bleibt die Kamera ruhig und findet stattdessen wunderschöne Einstellungen. Deakins‘ Kamera beobachtet, kommentiert aber nicht; sie beschreibt, mischt sich aber nicht ein.
Irgendwann sitzen Kate und ihr früherer FBI-Partner in einer texanischen Bar, trinken Bier und ein Zivilpolizist gesellt sich hinzu. Es beginnt ein geselliger Abend. In einer Welt, die (auch für uns Zuschauer im Kinosessel) unübersichtlich geworden ist, klammern wir uns an althergebrachte Verhaltensweisen, und seien es solche in einer Texas-Bier-Bar, die uns alle Vorsicht fahren lässt. Dabei ist die Stimmung des Films da schon längst und ununterbrochen auf „Aufpassen!“ gepolt. Kate (und damit wir) ist fremd in dieser Welt. Aber sie gehört jetzt zu einem eingeschworenen Team, das aufeinander aufpasst – diese Erkenntnis legt Villeneuve Szene um Szene langsam frei, da hat er uns längst an den Eiern. Der Protagonistin gleich sind wir im Kinosessel angefixt von der halblegalen Operation, der sie da beiwohnt – von der sie ausgenutzt wurde. Aussteigen will sie nicht mehr. Die Ambivalenz täglicher Polizeiarbeit, eingefangen in hypnotischen Bildern und knappen Sätzen.
Die Moral von der Geschicht: Wir brauchen Typen/Killer/Arschlöcher wie Alejandro, um die Drogen/Verbrecher/Killer einigermaßen im Zaum zu halten. Ändern werden wir die Situation nicht mehr können. Und am Ende greift ein mexikanischer Junge, Sohn eines wohlgerateneren Polizisten, der sich als korrupt herausgestellt hat … zum Fußball statt zur Waffe. Dieses Fünkchen Hoffnung gewährt Villeneuve seinen Zuschauern, wissend, dass diese Hoffnung schon nah am Kitsch ist.
Die Produktion des Films hat rund 30 Millionen US-Dollar gekostet. Eingespielt hat „Sicario“ weltweit etwa 84,9 Millionen US-Dollar.